
대사증후군(metabolic syndrome; MetS)은 여러 가지 신진대사와 관련된 문제가 동반되는 질환으로 고중성지방혈증, 낮은 고밀도콜레스테롤, 고혈압 및 당뇨병을 비롯한 각종 성인병이 복부 비만과 함께 발생하는 질환이다(Eckel et al., 2005). 전세계적으로 대사증후군 유병률은 계속해서 증가하는 추세이며 국내에서는 약 30%의 유병률을 보이고 있다(Wang et al., 2007; Aguilar et al., 2015; Lee et al., 2018). 이러한 대사증후군은 발병 후 방치하게 되면 뇌졸중과 협심증을 비롯한 심혈관질환의 위험성이 크게 증가한다(Mottillo et al., 2010; Lee et al., 2019). 따라서 대사증후군의 예방과 치료의 중요성이 높아지고 있다. 대사증후군의 발병에는 개인의 유전적 요소가 영향을 준다(Sung et al., 2009). 따라서 대사증후군의 발병과 관련된 위험 요인으로 작용하는 기전과 유전자의 규명에 대한 중요성이 부각되고 있다(Kim et al., 2011; Kraja et al., 2011).
이전 연구에서는 염색체 11q23.3의 속한 유전자 클러스터(
연구대상자는 한국인 유전체 역학 조사 사업(Korean Genome and Epidemiology Study; KoGES)의 일환인 HEXA (The Health Examinees) 코호트 자료를 분양 받아 활용하였다(Health Examinees Study Group, 2015) (KBN-2017-046). HEXA 코호트 자료는 40세 이상의 남녀를 모집하였으며 일부인 28,445(남성: 10,261명, 여성: 18,184명)명의 유전형을 분석하였다. 28,455명은 이번 연구의 분석대상자로 적합하였으며 Table 1과 같다. 대사증후군 환자군은 국내에서 사용하는 대사증후군 진단 기준인 National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III 지침에서 복부 비만을 한국인의 기준에 맞게 사용하였다(Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, 2001; Oh and Kim, 2016). 따라서 허리둘레(남자 90 cm, 여자 85 cm 이상), 중성지방 150 mg/dL 이상 또는 관련 약물 복용), HDL cholesterol (남자 40 mg/dL, 여자 50 mg/dL 이하), 수축기 혈압 130 mmHg 또는 이완기 혈압 85 mmHg 이상 또는 혈압약 복용자, 공복혈당(100 mg/dL 이상 또는 당뇨병 과거력 또는 당뇨 관련 약물 복용)이라는 총 5종류의 지표들 중에 3가지 이상에 해당하면 대사증후군 환자로 분류하여 6,329명을 선별하였다. 건강 대조군으로는 대사증후군을 포함한 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 뇌졸중, 협심증, 급성 간 질환, 지방간, 관절염, 골다공증, 통풍을 진단받은 과거력이 없는 11,773명을 선별하였다. 이번 연구에 활용한 유전정보는 질병관리본부(KNIH)와 호서대학교에서 연구윤리 승인(IRB No.: 1041231-170822-BR-062-01)을 받아 수행하였다.
Basic characteristics of subjects according to metabolic syndrome in HEXA
Characteristics | Total | MetS* | Controls** |
---|---|---|---|
Number of subjects | 28,445 | 6,329 | 11,773 |
Age (M years ± SD) | 53.84±7.98 | 56.56±7.61 | 50.95±7.53 |
Sex [male (%)] | 10,261 (36.1%) | 2,861 (45.2%) | 3,849 (32.7%) |
WC (M cm ± SD) | 80.86±8.65 | 87.93±7.74 | 78.01±7.76 |
TG (M mg/dL ± SD) | 126.44±86.63 | 197.75±117.77 | 102.91±61.22 |
HDL-C (M mg/dL ± SD) | 52.77±12.66 | 44.18±9.53 | 55.83±12.42 |
GLU (M mg/dL ± SD) | 94.39±19.52 | 106.61±27.37 | 88.83±10.56 |
SBP (M mmHg ± SD) | 122.39±14.65 | 130.93±13.98 | 118.06±13.50 |
DBP (M mmHg ± SD) | 75.99±9.66 | 80.46±9.36 | 73.50±9.31 |
Abbreviations: DBP, diastolic blood pressure; GLU, fasting glucose; HDL-C, high density lipoprotein cholesterol; HEXA, The Health Examinees; M, mean; MetS, metabolic syndrome; SBP, systolic blood pressure; SD, standard deviation; TG, triglyceride; WC, waist circumference. *MetS have 3 or more of 5 indicators that can be diagnosed as metabolic syndrome. **The controls are the group without metabolic syndrome and various diseases and diseases
유전형 분석은 K-CHIP consortium에서 제공하는 Affymetrix AxiomTM KORV1.0-96 Array (Affymetrix, Santa Clara, CA, USA)인 Korean Chip (K-CHIP)을 사용하여 유전형을 확인한 결과를 사용하였다(Moon et al., 2019). 그 과정에서 DNA 시료는 연구 참여자의 말초혈액에서 분리 추출하였고, 유전형 판독 정확도가 96~99% 이하이거나, 과도한 heterozygosity를 가지거나, 성별 불일치가 존재하는 대상자들은 제외하였다. 본 연구에서는
대부분의 통계 분석에는 PLINK version 1.90 beta (http://pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/plink)와 PASW Statistics version 21.0 (SPSS Inc. Chicago, IL, USA)을 사용하였다. 대사증후군 환자군과 건강 대조군에 대한 유전 변이의 상관 분석은 로지스틱 회귀 분석을 사용하였고 대사증후군과 관련된 표현형에 대한 분석은 선형회귀 분석을 사용하였다. 또한, 선형회귀 분석에서는 정확한 분석을 위해 약물 복용과 같은 치료를 받는 경우 제외하였다. 유전 모형은 additive model을 기준으로 하였다. 회귀 분석의 시행에 있어서 나이와 성별을 공변수로 조정하여 분석하였고 분석 값에 대한 유의성의 기준은 0.05 미만을 기준으로 하였다. 분석한 유전 정보를 바탕으로 Haploview version 4.2 (Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge, MA, USA) 프로그램을 사용하여 연관불균형(linkage disequilibrium)을 확인하였다.
세 유전자에 대한 총 20개의 SNP이 대사증후군 발병에 미치는 영향은 Table 2와 같다.
Association results for metabolic syndrome targeting SNPs of three genes
Gene | No. | SNP | BP | Function | A1 | A2 | MAF | OR (95% CI) | * |
|
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Cases (n=6,329) | Control (n=11,773) | |||||||||
1 | rs117548857 | 116604167 | 3' UTR near | G | T | 0.016 | 0.020 | 0.80 (0.67~0.96) | ||
2 | rs1558861 | 116607437 | 3' UTR near | C | T | 0.251 | 0.213 | 1.27 (1.20~1.34) | ||
3 | rs11216126 | 116617240 | 3' UTR near | C | A | 0.175 | 0.202 | 0.83 (0.78~0.88) | ||
4 | rs2075295 | 116628401 | Intron | C | T | 0.430 | 0.470 | 0.84 (0.80~0.88) | ||
5 | rs10488698 | 116633947 | Missense | A | G | 0.062 | 0.067 | 0.90 (0.82~0.99) | ||
6 | rs149527022 | 116635570 | Intron | G | A | 0.009 | 0.013 | 0.69 (0.55~0.87) | ||
7 | rs10790162 | 116639104 | Intron | A | G | 0.244 | 0.206 | 1.27 (1.20~1.34) | ||
8 | rs964184 | 116648917 | 3' UTR | G | C | 0.247 | 0.209 | 1.27 (1.21~1.35) | ||
9 | rs145796806 | 116650184 | Intron | T | C | 0.012 | 0.013 | 0.94 (0.76~1.16) | 0.575 | |
10 | rs2075290 | 116653296 | Intron | C | T | 0.250 | 0.213 | 1.26 (1.19~1.33) | ||
11 | rs603446 | 116654435 | Intron | T | C | 0.208 | 0.232 | 0.86 (0.82~0.91) | ||
12 | rs201247587 | 116658553 | Missense | G | T | 0.013 | 0.013 | 1.05 (0.85~1.30) | 0.642 | |
13 | rs2266788 | 116660686 | 3' UTR | G | A | 0.248 | 0.210 | 1.27 (1.21~1.34) | ||
14 | rs2075291 | 116661392 | Missense | A | C | 0.100 | 0.074 | 1.41 (1.30~1.53) | ||
15 | rs662799 | 116663707 | 5' UTR | G | A | 0.349 | 0.285 | 1.38 (1.32~1.45) | ||
16 | rs17520254 | 116665553 | 5' UTR near | G | C | 0.015 | 0.018 | 0.83 (0.69~1.00) | 0.054 | |
17 | rs117730008 | 116666341 | 5' UTR near | A | G | 0.052 | 0.053 | 0.99 (0.89~1.10) | 0.834 | |
18 | rs12791103 | 116673315 | 5' UTR near | T | G | 0.036 | 0.043 | 0.82 (0.72~0.92) | ||
19 | rs1263173 | 116681008 | 5' UTR near | A | G | 0.272 | 0.286 | 0.94 (0.89~0.98) | ||
20 | rs7396835 | 116684028 | 5' UTR near | T | C | 0.336 | 0.311 | 1.13 (1.08~1.19) |
Abbreviations: 3' UTR, three prime untranslated region; 5' UTR, five prime untranslated region; A1, minor allele; A2, major allele; BP, base pair; CI, confidence interval; MAF, minor allele frequency; No, number; OR, odds ratio; SNP, single nucleotide polymorphism. *
총 20개의 SNP에 대하여 대사증후군을 진단하는 지표인 허리둘레(waist circumference; WC), 중성지방(triglyceride; TG), 고비중지단백-콜레스테롤(high density lipoprotein cholesterol; HDL-C), 공복혈당(fasting glucose; GLU), 수축기 혈압(systolic blood pressure; SBP), 이완기 혈압(diastolic blood pressure; DBP)에 미치는 영향을 확인하였고 유의성을 나타낸 TG, HDL-C, GLU의 관한 결과는 Table 3과 같다. 대사증후군에 관해 가장 유의한 결과를 나타낸 rs662799는 선형회귀 분석 결과 minor allele를 가질 때 TG의 기울기가 증가하였고 HDL-C의 기울기 감소, GLU의 기울기 증가로 대사증후군 발병 위험과 관련된 결과를 나타냈다. 이러한 결과는 MetS의 상대적 위험도가 높게 나타난 결과와 일치하였고 다른 대부분의 SNP 또한 TG 또는 HDL-C 또는 GLU의 선형회귀 기울기와 MetS의 상대적 위험도가 일치하는 결과를 나타냈다. Oh 등의 연구에서 새로 발견된 SNP인 rs964184, rs2075295, rs1558861은 TG와 연관된 결과를 보였으나, 이번 연구 결과에서는 TG뿐만 아니라 HDL-C에도 연관된 결과를 나타냈다(Oh et al., 2020).
Association results of metabolic syndrome related indicators in SNPs of three genes
Gene | No. | SNP | A1 | TG | HDL-C | GLU | |||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
β ± s.e | β ± s.e | β ± s.e | |||||||
1 | rs117548857 | G | -12.78±2.60 | 0.71±0.38 | 0.061 | 0.66±0.47 | 0.163 | ||
2 | rs1558861 | C | 16.42±0.86 | -1.57±0.13 | 0.21±0.16 | 0.174 | |||
3 | rs11216126 | C | -13.90±0.91 | 1.75±0.13 | -0.53±0.16 | ||||
4 | rs2075295 | C | -12.39±0.72 | 1.59±0.11 | -0.30±0.13 | ||||
5 | rs10488698 | A | -8.92±1.43 | 1.52±0.21 | 0.40±0.26 | 0.120 | |||
6 | rs149527022 | G | -5.98±3.30 | 0.070 | 0.45±0.48 | 0.353 | -0.08±0.60 | 0.892 | |
7 | rs10790162 | A | 16.83±0.87 | -1.66±0.13 | 0.27±0.16 | 0.086 | |||
8 | rs964184 | G | 16.75±0.87 | -1.67±0.13 | 0.23±0.16 | 0.148 | |||
9 | rs145796806 | T | -14.68±3.21 | 1.44±0.47 | -0.60±0.57 | 0.295 | |||
10 | rs2075290 | C | 16.52±0.86 | -1.64±0.13 | 0.18±0.16 | 0.252 | |||
11 | rs603446 | T | -12.29±0.86 | 0.96±0.13 | 0.00±0.15 | 0.990 | |||
12 | rs201247587 | G | 12.41±3.28 | -2.22±0.48 | -0.41±0.59 | 0.483 | |||
13 | rs2266788 | G | 16.91±0.86 | -1.67±0.13 | 0.21±0.16 | 0.191 | |||
14 | rs2075291 | A | 33.66±1.32 | -4.08±0.19 | 0.48±0.24 | ||||
15 | rs662799 | G | 25.35±0.77 | -2.76±0.11 | 0.31±0.14 | ||||
16 | rs17520254 | G | -7.63±2.74 | 1.62±0.40 | 0.15±0.49 | 0.763 | |||
17 | rs117730008 | A | -2.19±1.63 | 0.179 | 0.18±0.24 | 0.444 | -0.45±0.29 | 0.127 | |
18 | rs12791103 | T | -10.72±1.79 | 1.73±0.26 | -0.03±0.32 | 0.938 | |||
19 | rs1263173 | A | -2.47±0.81 | 0.15±0.12 | 0.216 | -0.47±0.15 | |||
20 | rs7396835 | T | 8.80±0.77 | -0.55±0.11 | 0.25±0.14 | 0.069 |
Abbreviations:
대사증후군과 관련된
앞선 결과에서 유의성을 보이는 SNP들이 염기에 따라 유전자 또는 단백질 발현에 영향을 주는지 알아보기 위해 Regulome DB (https://regulomedb.org/regulome-search/)와 GTEx Portal (https://gtexportal.org/home/)을 활용하여 알아보았다(Table 4) (GTEx Consortium, 2013). Regulome DB의 결과에서는
Regulome DB and GTEx Portal results of SNPs as eQTL in three genes
Gene | SNP | BP | A1 | Regulome DB | GTEx portal | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Score | TFBS | DNase | Proteins bound | Motifs | eQTL | NES | eQTL Tissue | ||||
rs11216126 | 116617240 | C | 7 | - | - | - | - | - | 0.22 | Whole Blood | |
rs2075295 | 116628401 | C | 6 | - | - | - | - | - | 0.14 | Whole Blood | |
rs964184 | 116648917 | G | 1d | + | + | POLR2A | FOXJ2 | + | -0.13 | Adipose Subcutaneous | |
rs603446 | 116654435 | T | 1f | - | + | - | - | + | - | - | |
rs1263173 | 116681008 | A | 1f | - | + | - | - | + | - | - | |
rs7396835 | 116684028 | T | 1f | - | + | CDX2 | - | + | - | - |
Abbreviations: A1, minor allele; BP, base pair; eQTL, expression quantitative trait loci; NES, normalized effect size; SNP, single nucleotide polymorphism; TFBS, transcription binding factor site; +, affected; -, unaffected. Normalized effect size (NES) is defined as the slope of the linear regression, and is computed as the effect of the minor allele (A1) relative to the major allele
염색체 11q23.3에 위치한 유전자 클러스터인
This research was supported by Basic Science Research Program through the National Research Foundation of Korea (NRF) grant (NRF-2017R1D1A3B03034752) funded by the Ministry of Education.
The authors have no conflicts of interest to disclose.