고지혈증은 비정상적인 지방대사 또는 기능으로 인해 혈액 내 총 콜레스테롤, 중성지방 및 저밀도 지단백(low density lipoprotein, LDL) 콜레스테롤이 증가하며, 고밀도 지단백(high density lipoprotein, HDL) 콜레스테롤은 감소하는 양상을 보이는 질환이다 ⁽¹⁾. 이는 심혈관계 질환, 대사증후군, 비만 등 다양한 만성질환의 중요한 위험 요인으로 알려져 있으며, 따라서 고지혈증 환자의 경우에는 심혈관계 질환, 허혈성 뇌혈관 질환 및 말초 혈관 질환과 같은 죽상 동맥 경화증의 위험이 증가한다 ⁽²⁾. 현재 대부분의 고지혈증 환자는 복부에 지방 축적을 동반하며, 복부 비만은 고지혈증의 주요 위험인자이다 ⁽³⁾. 특히 앉아서 지내는 생활 방식은 종종 지방세포(adipocytes) 비대와 내장 지방 축적을 초래하며, 과도한 지방세포 비대는 세포소기관 기능 장애, 호르몬 조절 장애, 지방산 저장 장애, 순환 유리 지방산 증가, 간, 근육, 췌장과 같은 비지방 조직 기관에 대한 지방 독성을 유발한다 ⁽⁴⁾. 이처럼 지방세포 비대와 지방 조직이 지나치게 확장되면 지방세포와 지방 조직 내분비 및 면역 기능 장애가 발생하여 고지혈증을 촉진할 수 있다 ⁽⁵⁾. 현재 우리나라에서도 고콜레스테롤혈증을 포함하여 고LDL콜레스테롤혈증이 증가하는 경향을 보이고 있으며 고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증이 감소하지 않아 이를 개선하기 위한 노력이 필요할 것으로 보인다 ⁽⁶⁾. 식이와 생활 습관을 개선하면 바람직한 콜레스테롤 수준을 유지할 수 있으므로 고지혈증 예방에 도움이 된다. 또한 혈중 콜레스테롤을 1% 낮추거나 HDL-콜레스테롤을 1% 높이기만 해도 관상동맥 질환의 발병율을 2%나 줄일 수 있고 심혈관 질환을 예방하며 사망률을 낮출 수 있기 때문에 고지혈증의 치료와 1차 예방과 진단 및 관리의 중요성이 강조되고 있다 ^(7,8). 고지혈증의 발병 기전은 유전적 요인, 환경적 요인, 생활 습관 등 다양한 요인에 영향을 받으므로 요소 간의 상호작용을 아는 것이 치료 및 예방에 중요하다 ⁽⁹⁾.

STON1은 과거에 특성이 잘 규명되지 않은 유전자였지만, 최근 연구에 따르면 프로테오글리칸 NG2, 인테그린 및 혈소판 유래 성장 인자 수용체의 공동 수용체 역할을 하는 국소 접착 관련 막 관통 단백질의 효율적인 내재화에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다 ^(10,11). 특히 STON1 유전자가 지방세포의 에너지 대사 및 생물학적 과정에 관여한다는 사실과, 지방세포 조직에서 STON1 발현과 체질량 지수 사이에 뚜렷한 상관관계가 있음이 보고됨에 따라 지방세포와 STON1이 상관성이 있음이 증명되었다 ⁽¹²⁾.

하지만 현재 한국에서 STON1 유전자와 고지혈증의 상관성을 알아보는 연구는 전무하다. 이에 본 연구에서는 한국인 유전체 역학 조사 사업의 코호트 자료를 이용하여 STON1 유전자 다형성과 고지혈증과의 상관관계에 대해 조사 분석하였다. 본 연구의 결과는 한국인에서 STON1 유전자와 고지혈증의 상관성을 증명함으로서 고지혈증 관리와 예방에 새로운 지침을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

본 연구는 호서대학교 윤리위원회의 승인을 받았으며(IRB 번호: 1041231-210223-BR-120-02), 2차 활용에 대한 동의를 이미 획득하였고, 연구대상자와의 접촉이 없으며 개인식별정보는 익명화되어 있다.

1. 연구 대상자

본 연구의 한국인 대상자는 대규모 유전체 분석사업(Korean Association Resource, KARE)을 기반으로 하였다. 이것은 질병관리본부청에서 받아 사용하였으며, 경기도 안성 지역과 안산 지역 사람들을 대상으로 한 코호트 연구이다. 이 코호트는 40세에서 69세의 여성과 남성으로 구성되었으며 10,038명을 모집하였다. 이 중에서 품질 관리(quality control) 과정을 통해 분석 기준에 적합하지 않은 1,198명이 제외되어 남성 4,182명과 여성 4,658명이 분석 가능한 연구 대상자였다. 본 코호트의 그룹 선정은 고지혈증을 진단받은 적이 있는 181명을 고지혈증 환자군으로 분류하였다. 또한 본 연구는 고지혈증에 대한 유전 변이와 상관성 연구를 목적으로 하고 있기 때문에 콜레스테롤 수치에 영향을 주거나 고지혈증에 영향을 미칠 수 있는 갑상선 질환, 당뇨병, 신장 질환, 갑상선 약물 복용자, 당뇨약 복용자, 암 환자 대상자를 제외한 7,547명을 정상군으로 선정하였다. 고지혈증 환자군과 건강 대조군의 평균 나이는 각각 50.98 ± 8.02세와 51.90 ± 8.87세이다(Table 1).

Table 1

Basic characteristics of the subjects in the Korean Association REsource

Characteristic	Case-control analysis
	Normal	Hyperlipidemia	P-value
Number of subjects	7,547	181
Sex (male/female)	3,635 (48.2)/3,912 (51.8)	109 (60.2)/72 (39.8)	<0.001
Age (y)	51.90 ± 8.87	50.98 ± 8.02	ns

2. 유전형 분석과 single nucleotide polymorphism 선별

본 연구에서는 KARE 유전 자료를 기반으로 고지혈증과 관련된 single nucleotide polymorphism (SNP)을 선별하였다. DNA 시료는 연구 참여자의 말초 혈액에서 분리 추출하였으며, Affymetrix genome-wide human SNP array 5.0 (Affymetrix Inc.)을 이용하여 유전형 판독을 수행하였다. 유전형 판독 정확도가 98% 이하이거나, 4% 이상의 높은 missing genotype call rate을 나타내거나, 30% 초과의 heterozygosity를 가지거나, 성별이 일치하지 않는 대상자들은 연구 대상자에서 제외되었다. 본 연구는 STON1 유전자 전사체 부위에 존재하는 SNP들을 대상으로 하였다. STON1에 위치한 SNP들의 염색체 상의 위치는 UCSC Genome browser on human Mar.2006 (NCBI36/hg18)를 기준으로 하여 알아내었다. Imputation은 HapMap database에서 중국인과 일본인의 것을 참고로 진행하였다. Imputation된 SNP들 중에서 minor allele frequency가 1% 미만이거나 상관계수(r²)가 0.5미만인 것은 분석에서 제외하였다.

3. 유전자형과 유전자 발현의 상관분석

유전형에 따른 유전자 발현의 상관관계를 알아보기 위해 두 가지 분석을 진행하였다. 먼저, 유전자 영역의 SNP가 유전자 혹은 단백질 발현에서 어떠한 영향을 미치는지 Regulome DB (Stanford University)를 사용하여 확인해 보았다. Regulome DB는 gene expression omnibus와 encyclopedia of DNA elements 프로젝트 등의 실험 데이터를 기반으로 해당 SNP가 유전체에 미치는 영향을 예측하고 점수화 하는 데이터베이스이다. 이를 통해 DNase 과민성 영역, 전사 인자의 결합 부위, 조절 전사에 대해 생화학적으로 특성화된 프로모터 영역 등의 정보를 얻을 수 있다.

두 번째로, 유전형에 따라 유전자 발현 양이 증가 또는 감소하는지 GTExportal (Broad Institute)에서 알아보았다. GTExPortal은 유전자형과 조직 특이적 유전자 발현 수준 사이의 상관관계가 유전자 발현 여부와 양에 영향을 미치는지 식별할 수 있는 사이트이며 인간 유전자 발현과 조절, 그리고 유전 변이와의 관계를 연구할 수 있다.

4. 상관성 분석과 통계

본 연구에서는 2번 염색체에 위치한 STON1과 고지혈증 발현의 연관성 통계 분석을 위해 Plink version 1.07 (Harvard University)과 PASW Statistics version 18.0 (SPSS Inc.)을 사용하였다. 고지혈증 환자군과 건강 대조군에 대한 유전적 변이의 상관성 분석은 로지스틱 회귀 분석(Logistic Regression)을 사용하였으며 우성 유전 모형을 기반으로 하였다. 연구 대상자의 지역, 나이, 성별은 공변수로 처리하여 로지스틱 회귀 분석을 하였으며, 분석 값에 대한 유의수준은 0.05 이하를 기준으로 하였다. 웹 기반 프로그램인 Locuszoom version 1.1 (Michigan University)을 사용하여 Regional association plots을 확인하였다.

1. STON1 유전자 영역의 SNP 선별과 상관성 분석 결과

STON1 유전자는 UCSC Genome browser on human Mar.2006 (NCBI36/hg18)을 사용하여 염색체에서 유전자의 범위를 설정한 후 KARE 유전형 자료에서 이에 해당하는 SNP를 확인하였다. 먼저, STON1에 속한 SNP들을 선별하고 이 SNP들을 대상으로 고지혈증 환자군과 건강 대조군에 대한 로지스틱 회귀 분석을 시행한 결과 STON1 유전자에서 4개의 SNP에서 통계적으로 유의한 상관관계(P < 0.05)를 확인할 수 있었다(Table 2). STON1 유전자의 SNP 중 가장 높은 유의 수준(P = 6 × 10^-4)을 보이는 rs3792234는 상대적 위험도(odds ratio, OR)는 0.67이었고 신뢰구간(95% confidence interval)은 0.53–0.84였다. STON1 유전자의 SNP에서 고지혈증의 상대적 위험도가 낮게 나타났으므로 minor allele를 가질 경우 major allele를 가질 때 보다 고지혈증 발생을 감소시키는 경향이 있었다.

Table 2

The associated SNPs in the STON1 with hyperlipidemia in the Korean Association REsource cohort

Gene	Chromosome	No.	SNP	BP	Function	A1	A2	MAF		OR (95% CI)	Additive P-value
								Case (n = 393)	Control (n = 8,936)
STON1	2	G1	rs6729860	48644231	Upstream	C	A	0.31	0.40	0.67 (0.54–0.85)	7 × 10-4
		G2	SNP_A-2161077	48648613	-	G	A	0.36	0.45	0.72 (0.58–0.89)	3 × 10-3
		G3	rs3749142	48662098	Coding	A	G	0.36	0.44	0.72 (0.58–0.90)	4 × 10-3
		G4	SNP_A-1905545	48663377	-	G	A	0.36	0.44	0.72 (0.58–0.90)	4 × 10-3
		I1	rs2293274	48640638	Intronic	T	C	0.31	0.40	0.67 (0.54–0.84)	6 × 10-4
		I2	rs2293272	48641237	Intronic	G	A	0.31	0.40	0.67 (0.54–0.84)	6 × 10-4
		I3	rs6712592	48646617	Upstream	T	C	0.31	0.40	0.67 (0.53–0.84)	6 × 10-4
		I4	rs6741341	48646819	Upstream	T	A	0.31	0.40	0.67 (0.53–0.84)	6 × 10-4
		I5	rs2349098	48647787	Intronic	C	T	0.31	0.40	0.67 (0.53–0.84)	6 × 10-4
		I6	rs13025488	48649304	Upstream	G	T	0.37	0.45	0.73 (0.58–0.90)	4 × 10-3
		I7	rs6732365	48649911	Upstream	C	A	0.37	0.45	0.72 (0.58–0.90)	3 × 10-3
		I8	rs12990079	48651427	Intronic	C	T	0.37	0.44	0.72 (0.58–0.90)	4 × 10-3
		I9	rs1996970	48651987	Intronic	C	G	0.37	0.44	0.73 (0.58–0.90)	4 × 10-3
		I10	rs11681276	48652209	Upstream	T	G	0.37	0.44	0.73 (0.58–0.90)	4 × 10-3
		I11	rs11681426	48652500	Upstream	A	G	0.37	0.44	0.73 (0.58–0.90)	4 × 10-3
		I12	rs6716291	48653182	Upstream	G	C	0.37	0.44	0.73 (0.58–0.90)	4 × 10-3
		I13	rs13027618	48653479	Intronic	G	C	0.37	0.45	0.73 (0.58–0.90)	4 × 10-3
		I14	rs13034951	48654390	Intronic	A	G	0.37	0.44	0.73 (0.58–0.90)	4 × 10-3
		I15	rs11693429	48655980	Upstream	G	T	0.37	0.45	0.72 (0.58–0.90)	4 × 10-3
		I16	rs17039250	48661300	Coding	C	A	0.31	0.40	0.67 (0.54–0.85)	7 × 10-4
		I17	rs3828340	48661480	Coding	C	T	0.37	0.44	0.73 (0.58–0.90)	4 × 10-3
		I18	rs940389	48661656	Missense	C	G	0.37	0.44	0.73 (0.58–0.90)	4 × 10-3
		I19	rs3749144	48662386	Coding	A	T	0.36	0.44	0.72 (0.58–0.90)	3 × 10-3
		I20	rs3749145	48662402	Missense	T	C	0.36	0.44	0.72 (0.58–0.90)	3 × 10-3
		I21	rs3792234	48663097	Coding	T	G	0.31	0.40	0.67 (0.53–0.84)	6 × 10-4
		I22	rs3792235	48663260	Intronic	C	T	0.36	0.44	0.72 (0.58–0.90)	3 × 10-3
		I23	rs13011288	48663571	Intronic	T	C	0.36	0.44	0.72 (0.58–0.90)	3 × 10-3
		I24	rs12992755	48663621	Intronic	C	T	0.36	0.44	0.72 (0.58–0.90)	3 × 10-3
		I25	rs11680574	48664120	Intronic	G	A	0.36	0.44	0.72 (0.58–0.90)	3 × 10-3
		I26	rs6710565	48664188	Intronic	G	A	0.37	0.45	0.72 (0.58–0.90)	4 × 10-3
		I27	rs10495953	48665358	Intronic	T	C	0.38	0.45	0.75 (0.60–0.93)	1 × 10-2
		I28	rs4566410	48665387	Intronic	C	T	0.38	0.45	0.75 (0.60–0.93)	1 × 10-2
		I29	rs11693559	48665452	Intronic	A	C	0.38	0.45	0.75 (0.60–0.93)	1 × 10-2
		I30	rs11693691	48665568	Intronic	C	G	0.38	0.45	0.75 (0.60–0.93)	1 × 10-2
		I31	rs11678306	48665635	Intronic	G	T	0.38	0.45	0.75 (0.60–0.93)	1 × 10-2
		I32	rs13007571	48665892	Intronic	C	T	0.38	0.45	0.75 (0.60–0.93)	1 × 10-2
		I33	rs3792237	48666332	Intronic	A	G	0.38	0.45	0.75 (0.60–0.93)	1 × 10-2

The P-values lower than the significance level (P < 0.05) are indicated in bold and underlined. The SNP positions are based on the NCBI Build 36 human genome assembly.

SNP, single nucleotide polymorphism; BP, base pair; A1, minor allele; A2, major allele; MAF, minor allele frequency; OR, odds ratio; CI, confidence interval.

2. STON1 유전자 영역 SNP imputation 후 상관성 분석 결과

KARE 유전형 자료를 기반으로 STON1 유전자의 SNP를 imputation을 통해 추가적으로 확인하고 고지혈증과의 상관성 여부를 확인해 보았다. 그 결과 STON1의 33개의 SNP에서 통계적으로 유의한 상관관계(P < 0.05)를 확인할 수 있었다(Table 2). 33개의 SNP에서 상대적 위험도가 낮게 나타났으며, 이는 minor allele를 가질 경우 major allele를 가지는 경우보다 고지혈증 발병률이 감소한다는 것을 나타낸다. Imputation 수행 후 고지혈증 발생과 유의한 상관관계를 보이는 SNP들의 수가 증가한 것은 STON1 유전자의 유전적 다형성이 고지혈증 발병과 연관이 있을 가능성이 높음을 뜻하는 결과이다.

3. STON1 유전자 영역 SNP과 고지혈증의 상관관계 regional association plot

웹 기반 프로그램인 Locuszoom version 1.1을 기반으로 STON1 유전자 SNP의 regional association plot을 확인하였다. STON1에서 rs3792234가 가장 높은 유의 수준을 보였고, 이를 보라색 다이아몬드로 표시하여 나타냈다. 또한, 그 밖에 통계적으로 유의한 여러 개의 SNP들이 STON1 유전자 영역에 골고루 분포되어 있으면서 SNP들 사이의 높은 상관관계(r²)를 나타내고 있는 것으로 볼 때, 이 유전자와 고지혈증은 의미 있는 상관관계가 있었다(Fig. 1).

Fig. 1. Regional plot showing single nucleotide polymorphisms (SNPs) locations in STON1. The position of the SNPs are indicated at the top. Association results between imputed SNPs in the Korean Association REsource study cohort are shown in the middle. The purple diamond with a SNP number (rs3792234) and P-value indicate the SNPs most strongly associated with the disease, and the associated SNPs are color coded according to linkage disequilibrium level (r²).

4. STON1 유전자 영역의 SNP가 유전자 발현에 미치는 영향

Regulome DB와 GTExPortal 두 가지 분석 방법을 이용하여 SNP의 유전형에 따른 유전자 발현의 상관관계를 알아보았다. 먼저 Regulome DB 분석 결과 STON1 유전자에서 유의미한 score를 가진 SNP가 30개였다. 이는 SNP가 해당 유전자 발현에 영향을 줄 수 있다는 것을 의미하며 30개의 SNP에서 모두 1f 이상의 score를 나타냈다. 1f의 score는 SNP가 eQTL/caQTL과 전사 인자 결합 반응(transcription factor binding site)에 영향을 미치고 DNase peak 차이가 있음을 의미한다. 따라서 30개의 SNP는 STON1 유전자 발현에 유의한 영향을 줄 수 있을 것으로 예상된다(Table 3). 두 번째로 GTExPortal (Broad Institute)을 이용하여 SNP가 minor allele를 가질 때 유전자 발현 양이 증가 혹은 감소하는지 확인해 보았다. 전체 SNP 중 통계적으로 고지혈증과 가장 유의성이 있는 rs3792234을 이용하여 유전자 발현 양을 측정하였을 때, 내장지방 조직에서 minor allele (G > T)를 갖는 경우 유전자 발현 양이 감소하는 것을 알 수 있었다(Fig. 2).

Table 3

Results of the Regulome DB of SNP on the STON1

Gene	SNP	BP	A1	A2	Regulome DB
					Score	eQTL	TFBS	DNase	Proteins bound	Motifs
STON1	rs6729860	48644231	C	A	1f	+	+	+	MNT	-
	rs3749142	48662098	A	G	1f	+	+	+	-	-
	rs2293274	48640638	T	C	1f	+	+	+	AFF1	-
	rs2293272	48641237	G	A	1f	+	+	+	RBBP5, CEBPA, CTCF	ZNF423
	rs6741341	48646819	T	A	1f	+	+	+	-	-
	rs2349098	48647787	C	T	1b	+	+	+	CTCF, EP300, TFAP2B	GFI1B, RUNX1
	rs13025488	48649304	G	A	1f	+	+	+	POLR2A, EP300, FOS, STAT3, CEBPA	MYB
	rs6732365	48649911	C	A	1f	+	+	+	CTCF	-
	rs12990079	48651427	C	T	1f	+	+	+	-	-
	rs1996970	48651987	C	G	1f	+	+	+	TCF12, GATA3	-
	rs11681276	48652209	T	G	1f	+	+	+	ZBTB17, IKZF1	-
	rs11681426	48652500	A	G	1f	+	+	+	MEF2A, ZNF394, KLF16, ZBTB17, TFAP4, NFIC, CEBPA, IKZF1	-
	rs13027618	48653479	G	C	1f	+	+	+	CTCF, TEAD4, MAX, HDAC2, SIN3A, ZNF217, ZNF687, POLR2A, YY1, GATA3	-
	rs11693429	48655980	G	T	1f	+	+	+	-	-
	rs17039250	48661300	C	A	1f	+	+	+	-	RORB, RORC
	rs3828340	48661480	C	T	1f	+	+	+	CEBPA	-
	rs940389	48661656	C	G	1f	+	+	+	CEBPA	-
	rs3749144	48662386	A	T	1d	+	+	+	NR2F2	RARB, RARG, RXRB
	rs3749145	48662402	T	C	1f	+	+	+	NR2F2	-
	rs3792234	48663097	T	G	1f	+	+	+	-	-
	rs3792235	48663260	C	T	1f	+	+	+	-	-
	rs13011288	48663571	T	C	1f	+	+	+	-	-
	rs12992755	48663621	C	T	1f	+	+	+	-	TFAP4
	rs11680574	48664120	G	A	1f	+	+	+	-	-
	rs10495953	48665358	T	C	1f	+	+	+	GATA3, SIN3A, TCF12, E2F1, DPF2, ZBTB7B, SMARCE1, ESR1, ZNF217, CTBP1	-
	rs4566410	48665387	C	T	1f	+	+	+	GATA3, SIN3A, TCF12, E2F1, DPF2, ZBTB7B, SMARCE1, ESR1, ZNF217, CTBP1	-
	rs11693559	48665452	A	C	1f	+	+	+	GATA3, SIN3A, TCF12, E2F1, DPF2, ZBTB7B, ESR1, ZNF217, CTBP1	-
	rs11693691	48665568	C	G	1b	+	+	+	SIN3A, TCF12, E2F1, ZBTB7B, ESR1, ZNF217, CTBP1	SMAD2
	rs11678306	48665635	G	T	1f	+	+	+	SIN3A, E2F1, ZBTB7B	-
	rs3792237	48666332	A	G	1f	+	+	+	SP1, CHD7, STAT6, ERG, GTF2I, ZNF462, MAX, FOXK1, ZNF138, ZNF532	-

SNP, single nucleotide polymorphism; BP, base pair; A1, minor allele; A2, major allele; eQTL, expression quantitation trait loci; TFBS, transcription factor binding site.

Fig. 2. Genotype-based mRNA expression in Adipose- Visceral (Omentum) tissue using data from the GTEx Portal for SNP (rs3792234) of STON1 (P-value = 6.4 × 10-11, NES = –0.20. Significant associations between genotypes and STON1 expression levels in the GTEx portal were detected based on linear regression models and P-value thresholds determined by the GTEx portal’s web-based expression quantitation trait loci calculator. The allele effects on STON1 gene expression levels are shown by box plots within violin plots. G and T represent the major and minor allele types, respectively. The white line in the box plot (black) represents the median value of gene expression in each genotype. In the case of having a minor allele (G > T), it shows that the gene expression level is reduced. P-values are calculated using a linear regression model. NES means the slope of the linear regression model. NES, normalized effect size.

고지혈증은 혈액 내 지질 농도가 비정상적으로 높은 상태를 말하는 질환으로써 지방세포, 지방 조직과 밀접한 관계가 있다. 지방세포는 체지방 저장, 호르몬 및 사이토카인의 분비, 인슐린 저항성 조절 등 대사 균형 유지에 중요한 역할을 하며 ⁽¹³⁾, 지방 조직은 주요 에너지 저장소일 뿐만 아니라 다양한 호르몬 유사 분자와 아디포카인이라고 하는 사이토카인을 생성하는 것과 같은 중요한 내분비 기능을 가지고 있어 전신 대사와 에너지 항상성의 조절에 관여한다 ⁽¹⁴⁾. 이에 본 연구에서는 지질대사와 관련이 있는 STON1 유전자와 고지혈증의 상관성 연구를 진행하였다.

STON1 유전자는 STON1 단백질을 암호화한다. 이 단백질은 735개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 분자량은 약 83 kDa으로 예상된다 ⁽¹⁵⁾. STON1의 역할은 아직 정확히 밝혀진 것이 없지만 STON1 유전자 메틸화 수준은 비만 진행과 개인화된 치료법 개발에 대한 예후 지표로 검증되고 있다 ⁽¹⁰⁾. 특히 STON1 유전자는 최근 지방세포와 면역시스템 조절에 연관이 되어있는 유전자로 밝혀졌으며, 3차원 유전체 상호작용 분석을 통해 STON1이 지방세포 대사 관련 유전자와의 상호작용을 보였음을 밝혀졌다 ⁽¹⁶⁾. 또한 고지방 식이를 한 마우스 모델을 이용하여 실험을 진행한 결과 정상 마우스보다 고지방식이를 한 마우스에서 STON1 유전자의 발현이 증가한 것을 확인하였다. 따라서 STON1 유전자가 지방세포의 대사 과정에 잠재적으로 관여한다고 할 수 있다 ⁽¹⁷⁾. 지방세포는 전신 에너지 균형의 변화를 감지하고 이에 반응하는 데 중요한 역할을 하여 적절한 지방대사 조절이 중요하다 ⁽¹⁷⁾. 특히 백색 지방 조직에서 분비되는 아디포카인은 염증반응과 관련이 있으며 이러한 염증 관련 아디포카인의 생산 증가는 비만과 당뇨병 및 고지혈증과 같은 대사증후군의 발병에 영향을 미치므로 지방대사와 관련된 유전자와 고지혈증간의 관계를 연구하는 것은 매우 중요하다 ⁽¹⁸⁾.

분석 결과 KARE Genotype 유전형 자료를 기반으로 고지혈증에서 4개의 SNP가 통계적 유의성(P < 0.05)을 보였으며, imputation 수행 후 33개의 SNP가 추가적으로 통계적 유의성을 나타냈다. 이 중 고지혈증에서 가장 높은 유의수준을 나타내는 SNP는 rs3792234였다(P = 6 × 10^-4). In silico 분석 결과 rs3792234는 STON1의 발현에 직접적으로 영향을 주는 eQTL로 작용하였으며, minor allele를 가질수록 STON1의 발현이 감소하는 것으로 나타났다. Minor allele를 가질 시 고지혈증 발병률(OR)도 감소하는 경향을 보였으므로 STON1 유전자 발현의 감소가 고지혈증에 직접적인 연관이 있음을 확인할 수 있었다.

현재까지 한국에서 STON1 유전자가 지방세포의 대사과정에 구체적으로 어떤 역할을 하는지 밝혀진 바가 없으며 우리나라 코호트를 이용하여 연관성을 연구한 결과도 전무한 상태이다. 이에 본 연구를 통해 STON1 유전자가 고지혈증의 병태생리에 관여함을 증명하였고, 이는 한국 인구의 고지혈증 관리에 대한 새로운 지침을 제공할 수 있을 것으로 기대한다.

This study was conducted with bioresources from National Biobank of Korea, the Korea Disease Control and Prevention Agency, Republic of Korea (2021-023).

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

This research was supported by the Academic Research Fund of Hoseo University in 2023-0323.

Conceptualization: DH. Data curation: all authors. Formal analysis: all authors. Funding acquisition: DH. Investigation: all authors. Methodology: SK. Project administration: DH. Resources: DH. Software: DH. Supervision: DH. Validation: DH. Visualization: all authors. Writing – original draft: SK. Writing – review and editing: all authors.